Vào tháng 3 năm 2020, đại dịch COVID-19 tại Nam Mỹ bắt đầu ảnh hưởng đến bóng đá. FIFA thông báo rằng hai lượt trận đầu tiên của vòng loại FIFA World Cup 2022 khu vực Nam Mỹ, dự kiến ​​diễn ra vào tháng 3, đã bị hoãn lại,[16] trong khi CONMEBOL tạm dừng Copa Libertadores.[17] Vào ngày 17 tháng 3 năm 2020, CONMEBOL thông báo rằng Copa América sẽ bị hoãn lại sang năm sau, diễn ra từ ngày 11 tháng 6 đến ngày 11 tháng 7 năm 2021, để bảo vệ sức khỏe và sự an toàn của các đội, giới truyền thông, du khách và thành phố đăng cai.[2] Vào ngày hôm sau, Văn phòng của Hội đồng FIFA đã thông qua việc thay đổi ngày trong Lịch thi đấu quốc tế FIFA. Do đó, Giải vô địch bóng đá thế giới các câu lạc bộ mở rộng, dự kiến ​​diễn ra vào tháng 6 và tháng 7 năm 2020, đã được dời lại sang năm 2021.[18]

Vào ngày 22 tháng 5 năm 2021, Argentina bị phong tỏa trong 9 ngày do số ca nhiễm COVID-19 tăng vọt, bao gồm cả việc đình chỉ tất cả các trận bóng đá trong nước.[19][20] Vào ngày 30 tháng 5 năm 2021, CONMEBOL thông báo rằng do hoàn cảnh hiện tại ở quốc gia này, Copa América sẽ bị rút khỏi Argentina và họ đang xem xét các hồ sơ dự thầu từ các quốc gia khác để tổ chức giải đấu. Điều này được cho là bao gồm một giá thầu từ Hoa Kỳ, sau khi giá thầu đó ban đầu bị từ chối.[21][22] Có thông tin cho rằng chính phủ Argentina đã đưa ra những yêu cầu ngày càng tăng đối với các giao thức an toàn sinh học mà CONMEBOL cho là không hợp lý.[15] Vào ngày 31 tháng 5, Brasil được xác nhận là chủ nhà mới.[3]

Tất cả các trận đấu trong giải đấu đều được tổ chức không khán giả,[1][23] ngoại trừ trận chung kết, nơi 10% sức chứa của Sân vận động Maracanã được phép cho những vị khách có kết quả xét nghiệm âm tính với COVID -19 trước khi vào.[24] Tất cả các đoàn, mỗi đoàn giới hạn 65 thành viên, đã được tiêm phòng, cũng như các quan chức trận đấu.[25]